篆刻从“浙派”入手，后专攻汉印，也受邓石如、吴让之、赵之谦等人影响，善于留白，或对角欹斜，气象峥嵘，构图块面体积感极强。刀融于笔，篆刻雄而媚、拙而朴、丑而美、古而今、变而正。上取鼎彝，下挹秦汉，以“出锋钝角”的刻刀，将钱松、吴攘之切、冲两种刀法相结合治印。
中年后始作画，绘画题材以花卉为主，亦偶作山水。前期得到任颐指点，后又参用赵之谦画法，并博采徐渭、八大山人、石涛和扬州八怪诸家之长，兼用篆、隶、狂草笔意入画，色酣墨饱，雄健古拙，亦创新貌。设色大胆，别开生面，用色混而不脏，艳而不俗，自有一种古朴的美。作品重整体，尚气势，主张“奔放处不离法度，精微处照顾气魄”，富有金石气。讲求用笔、施墨、敷彩、题款、钤印等的疏密轻重，配合得宜。
以篆笔写梅兰，狂草作葡萄。所作花卉木石，笔力老辣，气势雄强，布局新颖，构图也近书印的章法布白，喜取“之”字和“女”字格局，或作对角斜势。用色上似赵之谦，喜用浓丽对比的颜色，尤善用西洋红，色泽浓艳。因以“草篆书”入画，状物不求写实，形成了影响近现代中国画坛的直抒胸襟，酣畅淋漓的“大写意” 笔墨形式。
酷爱梅花，以写大篆和草书笔法为之，墨梅、红梅兼有，画红梅水分及色彩调和恰到好处，红紫相间，笔墨酣畅。又喜作兰花，喜以或浓或淡的墨色和用篆书笔法画成，刚劲有力。画竹竿以淡墨轻抹，叶以浓墨点出，疏密相间，富有变化，或伴以松、梅、石等，成为“双清”或“三友”。菊花也是他经常入画的题材，伴以岩石，或插以高而瘦的古瓶，与菊花情状相映成趣。菊花多作黄色，亦或作墨菊和红菊。墨菊以焦墨画出，菊叶以大笔泼洒，浓淡相间。
晚年较多画牡丹，以鲜艳的胭脂红设色，含有较多水分，再以茂密的枝叶相衬，生气蓬勃。荷花、水仙、松柏也是经常入画的题材。
菜蔬果品如竹笋、青菜、葫芦、南瓜、桃子、枇杷、石榴等也一一入画，极富生活气息。推崇周闲果蔬风格，作品色墨并用，浑厚苍劲，对于近世花鸟画影响深远。定居上海后，多与王一亭合作，王一亭绘画，吴昌硕写题，“王画吴题“风行一时，有”海上双壁”之誉。
对艺术创作主张“出己意”、“贵有我”，其作品具有浓厚的“性格特点”，诗、书、画、印配合得宜，融为一体，其艺术风尚对我国近现代画坛影响极大，对日本影响也很大。
善诗文，奇崛古朴，用典较多，不甚通俗。有些绝句则活泼自然，接近口语，时含有讽刺意味，抒发生活实感。所作题画诗寄托深远，颇有浪漫气息；评论前人书画，尤多独到见地。散文作品不多，大都是序跋、考证和题画小品之类，朴质淳厚。
热心提携后进，齐白石、王一亭、潘天寿、陈半丁、赵云壑、王个簃、沙孟海等均得其指授。及门弟子很多，造诣尤为突出者，早期应推陈师曾，晚期当数赵云壑、王个簃。
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